Pyrrolizidinalkaloide

Pyrrolizidinalkaloide

Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind natürliche Bestandteile vieler Pflanzen, die zum Teil auch arzneilich verwendet werden. Vor einigen Jahren wurden in Tees und Kräutertees hohe Gehalte an 1,2-ungesättigten PA nachgewiesen. Die Arzneipflanzen in den Teemischungen produzieren eigentlich keine PA. Somit sind die nachgewiesenen Verunreinigungen durch Beikräuter (mitgeerntete Unkräuter) entstanden. Die Eigenschaften und Wirkungen der PA stehen in den letzten Jahren im Fokus vieler wissenschaftlicher Untersuchungen. Thematisiert wird dabei, ob und in welchem Ausmaß leberschädigende, erbgutverändernde, embryoschädigende und krebsfördernde bzw. –auslösende Wirkungen entstehen. Vor dem Hintergrund, dass eine vollständige Vermeidung von PA-Kontaminationen nach dem gegenwärtigen Stand der Technik nicht möglich ist und deshalb Präventivmaßnahmen von essenzieller Bedeutung sind, wurde gemeinsam von verarbeitender Industrie und Anbauern ein Code of Practice erarbeitet.

 

Dieser beschreibt mögliche Risiken einer PA-Kontamination und entsprechende Einflussmöglichkeiten entlang der gesamten Prozesskette. Dabei werden sämtliche Prozessbeteiligten aus den Bereichen Anbau, Nacherntebehandlung, Drogenverarbeitung sowie Herstellung von Extrakten bzw. Fertigarzneimitteln einbezogen. Das Auftreten von PA-Kontaminationen in pflanzlichen Materialien, auch solchen, die für die Herstellung pflanzlicher Arzneimittel verwendet werden, hat den Anstoß zu einem Forschungsprojekt „Investigation of the hepato-cytotoxic and genotoxic potency of selected pyrrolizidine alkaloids, relevant in medicinal plants and preparations thereof“ der Kooperation Phytopharmaka gemeinsam mit dem Fachbereich Chemie – Lebensmittelchemie & Toxikologie (AG Prof. Dr. Dr. Dieter Schrenk) der Technischen Universität Kaiserslautern gegeben. Im Rahmen des Projektes wurde daran gearbeitet, die relative toxische Potenz relevanter PA hinsichtlich ihrer Leberzelltoxizität und Gentoxizität durch Einsatz von in vitro-Modellen (Zell-Kulturen) zu untersuchen und Modellvorstellungen zur Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen zu entwickeln. Eine Risikobewertung auf solider, wissenschaftlicher Grundlage war v.a. auch deshalb dringend erforderlich, weil einige PA als gentoxische Karzinogene eingestuft wurden. Das Projekt startete im Jahr 2019 und endete im Jahr 2022.

Projektziel im Jahr 2021 erreicht

Am 16.08.2021 hat das HMPC sein lang erwartetes Public statement on the use of herbal medicinal products1 containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs) veröffentlicht und schreibt: „the HMPC agreed that an acceptable intake equivalent to 1 μg/day for an adult can be used as the limit for oral intake of PAs“.

Damit wurde der Grenzwert dauerhaft auf 1,0 μg pro Tag angehoben.

In einer Bekanntmachung vom 01.03.2023 (Bekanntmachung zur Prüfung des Gehalts an Pyrrolizidinalkaloiden zur Sicherstellung der Qualität und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, die homöopathische Zubereitungen aus pflanzlichen Ausgangsstoffen als Wirkstoffe enthalten) erkennt das BfArM diese Anhebung an und setzt die HMPC-Vorgaben national um.

Ätherische Öle und PAs

Eine Ausnahme hinsichtlich der Prüfungen auf PA stellen ätherische Öle mit Arzneimittelqualität dar: „essential oils of pharmaceutical quality contained in HMPs (either as active ingredient or as excipient) would not need to provide specifications concerning PA content.”
Wie Giera et al. in ihrem Artikel Quantitative Removal of Pyrrolizidine Alkaloids from Essential Oils by the Hydrodistillation Step in Their Manufacturing Process belegen, enthalten ätherische Öle von Arzneimittelqualität aufgrund ihres Herstellungsprozesses keine PAs.

Weitere Informationen

Schrenk D, Fahrer, J Allemang A et al. Toxins in Botanical Drugs and Plant-derived Food and Feed – from Science to Regulation: A Workshop Review. Planta Med 2024 Jan; doi: 10.1055/a-2218-5667.

Bundesverband der Arzneimittelhersteller e.V., Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V. (Hg) Mögliche Kontaminationen mit Pyrrolizidinalkaloiden: Anforderungen an die produktspezifische Dokumentation der Qualitätskontrolle Aktualisierte Empfehlungen der Verbände BAH und BPI. 2023 November

Haas M, Wirachowski K, Thibol L, Küpper JH, Schrenk D, Fahrer J. Potency ranking of pyrrolizidine alkaloids in metabolically competent human liver cancer cells and primary human hepatocytes using a genotoxicity test battery. Arch Toxicol. 2023 May;97(5):1413-1428. doi: 10.1007/s00204-023-03482-8. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36928417

Haas M, Ackermann G, Küpper JH, Glatt H, Schrenk D, Fahrer J. OCT1-dependent uptake of structurally diverse pyrrolizidine alkaloids in human liver cells is crucial for their genotoxic and cytotoxic effects. Arch Toxicol. 2023 Dec;97(12):3259-3271. doi: 10.1007/s00204-023-03591-4. Epub 2023 Sep 7. PMID: 376763

Gao Lan Structure-dependent relative toxic potencies of selected pyrrolizidine alkaloids. Dissertation, 2022.

Schrenk D, Fahrer J et al. Novel Insights into Pyrrolizidine Alkaloid Toxicity and Implications for Risk Assessment: Occurrence, Genotoxicity, Toxicokinetics, Risk Assessment–A Workshop Report. Planta Med. 2022 Feb;88(2):98-117. doi: 10.1055/a-1646-3618. Epub 2021 Oct 29. PMID: 34715696

Giera, D., Preisitsch, M., Brevard, H., Nemetz, J. Quantitative Removal of Pyrrolizidine Alkaloids from Essential Oils by the Hydrodistillation Step in Their Manufacturing Process. Planta Medica 2021.

Rutz L, Gao L, Küpper JH, Schrenk D. Structure-dependent genotoxic potencies of selected pyrrolizidine alkaloids in metabolically competent HepG2 cells. Arch Toxicol. 2020 Dec;94(12):4159-4172. doi: 10.1007/s00204-020-02895-z. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32910235

Gao L, Rutz L, Schrenk D. Structure-dependent hepato-cytotoxic potencies of selected pyrrolizidine alkaloids in primary rat hepatocyte culture. Food Chem Toxicol. 2020 Jan;135:110923. doi: 10.1016/j.fct.2019.110923. Epub 2019 Oct 28. PMID: 31672516

Steinhoff B. Pyrrolizidinalkaloid-Kontaminationen in Arzneipflanzen. Umsetzung regulatorischer Anforderungen bei der Produktion pflanzlicher Arzneimittel. Zeitschrift für Phytotherapie 2020; 41: 1–9.

Schrenk, D., Gao, L., Lin, G., Mahony, C., Mulder, P. P. J., Peijnenburg, A., Pfuhler, S., Rietjens, I. M.C. M., Rutz, L., Steinhoff, B., These, A. Pyrrolizidine alkaloids in food and phytomedicine: Occurence, exposure, toxicity, mechanisms, and risk assessment – A review. Food Chem Toxicol 2020; 136: 111107.

Merz KH, Schrenk D. Interim relative potency factors for the toxicological risk assessment of pyrrolizidine alkaloids in food and herbal medicines. Toxicol Lett. 2016 Nov 30;263:44-57. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.05.002. Epub 2016 May 6. PMID: 27157086 Review.